Watu wa kwanza kutembelea Alcatraz Island walikuwa watu wa asili ambao walifika huko kati ya miaka 10,000 na 20,000 iliyopita. Makundi mawili makubwa yaliishi karibu na bay: Miwok ambaye aliishi kaskazini mwa Bay katika wilaya ya sasa ya Marin, na Ohlone ambaye aliishi katika maeneo ya pwani kati ya Point Sur na San Francisco Bay.
Matumizi ya mapema ya Alcatraz na watu hawa wa asili ni vigumu kujenga upya kwa sababu historia nyingi za mdomo za makabila zilipotea. Wanahistoria wanaamini kwamba Alcatraz ilitumika kama mahali pa kupiga kambi na eneo la kukusanya chakula, hasa mayai ya ndege na maisha ya baharini. Utamaduni mmoja unaweza kuwa kwamba kisiwa hicho kilitumika kama mahali pa uhamisho kwa watu wa kabila hilo ambao walikuwa wamekiuka sheria za kikabila.

Wakati wapelelezi wa kwanza wa Kihispania walipowasili mnamo 1769, zaidi ya watu wa asili wa 10,000 walikuwa wakiishi karibu na San Francisco Bay.